El factor de crecimiento epidémico:

Es una proteína elaborada y segregada por las células, que mediante su unión a un receptor específico de membrana, regula y estimula procesos de proliferación, migración y diferenciación celular.

De manera general, se pueden resumir sus funciones como:

AGENTE MITOGÉNICO:
Controla y estimula la proliferación celular, particularmente en líneas de tejido epitelial.
AGENTE MOTOGÉNICO:
Controla y estimula la migración celular.
CITOPROTECTOR:
Estimula la sobrevida celular ante episodios potencialmente letales.

LOS FACTORES DE CRECIMIENTO JUEGAN UN ROL IMPORTANTE EN LA REPARACIÓN DE HERIDAS, ESTIMULANDO LA QUIMIOTAXIS, LA PROLIFERACIÓN CELULAR, LA FORMACIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR Y LA ANGIOGÉNESIS.

Los niveles de FCE, PDFG,FGF y TGF- ß 1 se expresan disminuidos en las heridas crónicas.
De hecho, la eficacia de estos factores de crecimiento en la cicatrización de heridas ha sido demostrado tanto in vitro como in vivo (1)

(1) Expert Opin.Emerging Drugs (2006) 11(4): 709-724

FACTORES INTRÍNSICOS Y EXTRÍNSECOS PROMOTORES DE HERIDAS CRÓNICAS EN PACIENTES DIABÉTICOS.

1960
Stanley Cohen (Premio Nobel de Medicina en 1986) inagura una nueva era en la Biología Celular y la medicina al descubrir el FCE.

“…observamos que cuando inyectamos preparados de glándulas submaxilares crudos en ratones recién nacidos,ocurrían una serie de efectos adversos inesperados. Esto es : apertura prematura de párpados (6-7 días comparado vs. 12-14 en la rama control) y una erupción precoz de los dientes (5-6 días , comparado con 8-10 en la rama control)…”
Stanley Cohen, Nobel Lecture December 8, 1986

En el caso del desarrollo clínicos del Heberprot P el desarrollo parte de resultados de estudios no clínicos relatados anteriormente, sobre el efecto de administración de factor de crecimiento epidérmico en la región del nervio ciático seccionado experimentalmente, tanto sobre la regeneración nerviosa como sobre el tropismo distal en las extremidades, modelo que remeda a los efectos de neuropatía diabética. Los estudios clínicos partieron de un estudio piloto en pacientes con úlceras muy avanzadas hasta uno multicéntrico, aleatorizado, a doble ciegas, controlado con placebo con lo cual la evidencia proporcionada es de alta validez, tanto interna como externa. Se han incluido pacientes diabéticos (tipo 1 ó 2) con úlceras de miembros inferiores grado 3 ó 4 de Wagner, mayores de 1 cm2, que dieran su consentimiento de participación. Se excluyeron pacientes con enfermedades crónicas descompensadas, anemia, embarazadas o en lactación, enfermedades psiquiátricas y neoplasias.
El Heberprot P se asoció al tratamiento convencional indicado para el buen cuidado de la lesión, incluyendo el desbridamiento, control metabólico y antimicrobianos.
La variable principal de evaluación en todos los estudios ha sido el desarrollo del tejido de granulación sobre el área de la úlcera, según los criterios siguientes:

Criterios para evaluar la respuesta en cuanto al porcentaje de granulación del área lesionada:

• No respuesta: 0 a 25% del área total lesionada cubierta por tejido de granulación.
• Respuesta mínima: >25 ≤ 50% del área total lesionada.
• Respuesta parcial: >50 ≤ 75% del área total lesionada.
• Respuesta total: >75% del área total lesionada, que permite el trasplante de piel para completar el cierre de la úlcera.

Además se hizo un estudio de farmacocinética del producto aplicado, en úlceras grado 1 ó 2 para conocer la absorción, cinética y eliminación del producto administrado por la vía intralesional. La tabla final resume los ensayos realizados y los resultados obtenidos.

Ensayo clínico Fase I en pie diabético. Estudio exploratorio

En el primer estudio clínico, piloto, en 29 pacientes con úlceras del pie diabético avanzado, grados 3 (10 casos) ó 4 (19 casos) según la clasificación de Wagner, 23 isquémicos y sin otra alternativa terapéutica, se administró 25 µg de EGF por vía intralesional, 3 veces/semana hasta lograr la formación de tejido de granulación o un máximo de 500 µg. En este estudio, realizado en el Instituto de Angiología de La Habana en 2002, se obtuvo respuesta de granulación en 25 casos (86%) y 17 (59%) lograron el cierre completo de la lesión (uno de ellos por injerto de piel) y la prevención de la amputación. Estos últimos fueron los que habían completado el tratamiento de 8 semanas (24 infiltraciones de Heberprot P). Solamente se observó recurrencia en un paciente luego del seguimiento de un año.
El estudio inmunohistoquímico sugiere que el TGFß puede ser el efector principal del progreso granulativo estimulado por el EGF. El tejido de granulación se comenzó a organizar a partir del establecimiento y consolidación de nuevos vasos sanguíneos. Las células inflamatorias en posición perivascular constituyen la principal fuente de TGFß local, lo que parece estimular los fibroblastos para la adquisición del fenotipo secretor. Luego, en biopsias correspondientes a fases más avanzadas se observa la producción de TGFß por fibroblastos cuando ya ha disminuido el infiltrado inflamatorio. El depósito de fibrillas en la proximidad de los vasos, parece ahogar su luz y de esta forma regular su distribución y funcionalidad. En la figura 2 se muestran biopsias de pacientes neuropático e isquémico antes y después del tratamiento. En este último se observa la formación de nuevos vasos sanguíneos, mostrando efecto angiogénico del tratamiento. Figura 2: Biopsias de paciente neuropático (abajo) e isquémico (arriba), antes del tratamiento (izquierda) y 3 semanas después (derecha).

El producto fue seguro, reportándose como principal evento adverso el dolor en el sitio de administración. El producto fue bien tolerado en la mayoría de los pacientes. Se consideraron interrupción por esta causa a 4 sujetos que estuvieron dados por fiebre, vómitos, escalofríos y temblores (1), dolor de reposo (1) e infección local (2). En uno de los pacientes la infección se presentó después de haber granulado completamente la lesión. Con la excepción de los casos explicados anteriormente, el resto de los pacientes sólo manifestó dolor durante la aplicación del producto, y en un caso se presentó al inicio temblor y dolor precordial (cedió espontáneamente sin necesidad de medicar), lo que posteriormente en las sucesivas aplicaciones no reapareció. No se reportaron eventos adversos relacionados con las determinaciones de laboratorios.

Estudio clínico Fase II en pie diabético

Posteriormente se realizó un ensayo clínico controlado, a doble ciegas, aleatorizado y multicéntrico, en cinco instituciones del país encabezadas por el Instituto de Angiología. El objetivo fue explorar dos niveles de dosis de EGF. Se tomó como referencia la dosis de 25 µg 3 veces por semana que mostró resultados satisfactorios en el primer estudio clínico. Para la evaluación de un posible efecto dosis-respuesta se incluyó un grupo con una dosis de 3 veces superior a la anterior. Se incluyeron 41 pacientes, con lesiones grados 3 y 4 según Wagner, distribuidos anteriormente en dos grupos de tratamientos: el grupo I (N=23) recibió una dosis de 75 µg de EGF y el grupo II (N=18) recibió 25 µg.
Con ambos niveles de dosis se lograron porcentajes de formación de tejido de granulación útil significativamente superiores al 30% desde la primera semana de tratamiento. Se obtuvo finalmente respuesta total en 19 (82,6%) y 11 (61,1%) pacientes de los grupos I y II, respectivamente. Todos los pacientes que obtuvieron respuesta total presentaron en la evaluación final del tratamiento más 98% de la lesión cubierta por tejido de granulación. Se logró el cierre completo de la lesión en 13 (56,5%) pacientes del grupo I y 9 (50,0%) del grupo II (Tabla 4). En un paciente del grupo I el cierre se logró luego de aplicar un injerto de piel una vez obtenida la respuesta total.

El tiempo medio para lograr este efecto fue de aproximadamente 20 semanas. Se evitó la necesidad de amputación en la mayoría de los casos, siendo solamente necesario aplicar este proceder en 8 (34,8%) y 6 (33,3%) pacientes de los grupos I y II, respectivamente. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento. En el seguimiento, solamente se observó un caso con recidiva de la lesión. Ambas dosis fueron efectivas con relación a la experiencia previa en los servicios de Angiología. En la figura 3 se muestran dos de los casos en los que se obtuvo respuesta total. Se observa contracción de la herida en uno de ellos, propiedad usualmente abolida en los pacientes diabéticos.

Los eventos adversos se presentaron en el 58,5% de los pacientes del estudio. Aunque en el grupo de dosis mayor se reportaron mayores proporciones de pacientes con eventos adversos, no se detectaron en ningún caso diferencias estadísticamente significantes entre los grupos de dosis. Los eventos más frecuentes fueron infección local (19,6%), ardor y dolor en el sitio de aplicación (17,1%), tiriteras14,6%), escalofríos (12,2%) y fiebre (9,8%). En el seguimiento hasta los 12 meses después de terminado el tratamiento no se reportaron eventos adversos a largo plazo que pudieran relacionarse con el producto.
Se tomaron muestras para estudio histopatológico en 15 pacientes (Grupo I: N=5 y Grupo II: N=10) teniendo en cuenta las categorías clínicas de respondedores (N=9) y no respondedores (N=6). Se demostró que el EGF estimula la formación de tejido de granulación, la proliferación celular de fibroblastos y angioblastos, y controla el proceso de apoptosis (relación Bax/Bcl-2). Se obtuvo un incremento del porcentajede tejido de granulación en todos los tiempos y en ambos grupos de tratamiento, existiendo significación estadística de manera global entre el inicio y el final del tratamiento. En ambos niveles de dosis aumenta el porcentaje de pacientes que expresan PCNA, tanto en los fibroblastos como en los angioblastos con un incremento más pronunciado entre el inicio y la primera semana de tratamiento. En ambos niveles de dosis aumenta en el segundo tiempo el porcentaje de pacientes que expresan Bax tanto en los fibroblastos como en los angioblastos, entre la segunda y la última evaluación (primera y quinta semana de tratamiento, respectivamente).

Resultados de la aplicación controlada

Se realizaron seguidamente dos estudios observacionales, longitudinales y prospectivos. En el primero, multicéntrico nacional y no controlado diseñado para evaluar la efectividad y seguridad de la administración intralesional de EGF en pacientes con UPD se basó en el registro y reporte de todos los casos tratados luego de la extensión nacional del producto. El Heberprot P se extendió a todo el país y se administró a una dosis de 25 µg 3 veces por semana hasta obtener granulación completa o un máximo de 8 semanas de tratamiento. Las administraciones no requirieron la necesidad de hospitalización, lo cual sólo se indicó en caso de necesitarse por las condiciones clínicas del paciente.
En un análisis parcial que incluyó 93 pacientes que terminaron la etapa de tratamiento, se reportaron los siguientes resultados: 78 (83,9%) pacientes lograron respuesta total (>75 de la lesión cubierta por tejido de granulación), 43 (46,2%) con cierre completo de la lesión, 77 (82,8%) no amputados y 34 (36,6%) pacientes se encontraban en evaluación. El tiempo medio hasta la curación completa fue de 74,7 días (IC 95%: 65,0-84,4). Se presentó recidiva solamente en un paciente. Los eventos más frecuentes fueron dolor (20,4%), ardor (10,8%), fiebre (9,7%), escalofríos (7,5%), tiriteras (5,4%), sobregranulación (4,3%), infección local (4,3%) y linfangitis (2,2%).
Se reportó interrupción del tratamiento en 22 (23,6%) de los pacientes. Las causas de interrupción fueron indicación de amputación mayor (11,08%), sobregranulación de la lesión (4,3%), evento adverso grave (4,3%), extensión del área ulcerosa (2,2%), y abandono voluntario (1,1%).

Reporte de casos tratados hasta el cierre completo de la lesión

En el segundo estudio, realizado en el Hospital “Hermanos Ameijeiras” en el 2007, se incluyeron 20 pacientes que fueron tratados con el producto hasta obtener el cierre de la lesión. Se empleó factor de crecimiento epidérmico recombinante (Heberprot P®) producido en el CIGB a la dosis de 75 µg 3 veces por semana por vía intralesional hasta obtener el cierre de la lesión.
El tiempo de evolución de la lesión antes de iniciar el tratamiento fue de 105,0 ≠615,0 (mediana≠RQ) días. En cuanto a la clasificación de Wagner, 16 (80,0%) pacientes tenían grado 3 y 3 (15,0%) grado 4. El área media de la lesión al inicio fue de 16,29≠21,3 cm2. Se observó evidencia de isquemia en 5 (25%) pacientes en los que el patrón oclusivo que se identificó fue a nivel distal de las piernas.
Se obtuvo respuesta total (100% de la lesión cubierta por tejido de granulación) en todos los casos. Se reportó el cierre completo de la lesión en 16 (80%) pacientes y ningún paciente fue amputado. El tiempo de curación medio fue de 36,7 días. El producto fue bien tolerado reportándose dos abandonos voluntarios por causas no relacionadas con el producto.
Del total de pacientes incluidos, 16 (80%) presentaron eventos adversos. Los eventos más frecuentes fueron tiriteras (55,0%), escalofríos (40,0%), infección local (30,0%), ardor en el sitio de aplicación (25,0%) y dolor en el sitio de aplicación (25,0%). Otros eventos reportados en un solo paciente fueron debilidad, fiebre, cefalea, pérdida de conocimiento, hipotensión y sudoración.
Este estudio indica que el Heberprot P puede ser utilizado más allá de la granulación completa hasta el cierre de la lesión o una reducción significativa del área (51 cm2).

Estudio clínico Fase III en pie diabético

Se llevó a cabo un estudio confirmatorio, aleatorizado, a doble ciegas, multicéntrico, comparado con placebo. Esto último era necesario para proporcionar evidencia incuestionable de la eficacia del Heberprot P. Se requería además descartar que solamente los cuidados generales de la úlcera, que mejoran en las condiciones del ensayo clínico, así como la posible inducción de producción endógena local de factores de crecimiento por las maniobras de desbridamiento e inyección explicaran los resultados obtenidos.
Se realizó el ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, en 20 instituciones de todas las provincias de Cuba entre el 28/09/2006 y el 3/03/2008 para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento intralesional en EGF humano recombinante, en pacientes con úlceras de pie diabético. Se incluyeron diabéticos tipo 1 ó 2, con lesiones en grados 3 y 4 de la clasificación de Wagner, tanto de origen neuro-infeccioso como isquémico, edad mayor o igual a 18 años, valores de hemoglobina de 10 g/dL o más, que dieron su consentimiento informado. Se excluyeron los pacientes con lesiones con área <1 cm2, con enfermedades crónicas descompensadas, enfermedades psiquiátricas que le impidieran dar su consentimiento informado y mujeres embarazadas o que estuvieran lactando. El tratamiento consistió en aplicaciones 3 veces por semana durante 8 semanas o menos si existiera granulación del 100% de la lesión o lecho listo para injerto de 75 µg de EGF (Grupo 1), 25 µg (Grupo 2) o placebo (Grupo 3) durante 8 semanas o hasta la granulación total. Por razones éticas, para evitar administrar placebo a un paciente que no respondiera, si a las 2 semanas de tratamiento no hubiera al menos 25% del área celulosa cubierta por tejido de granulación (respuesta mínima) se abría el código del paciente y de ser placebo pasaba a recibir 25 µg o si era de este grupo pasaba a 75 µg. La variable principal de evaluación fue la existencia de al menos respuesta parcial (50% de la lesión cubierta por tejido de granulación) a las 2 semanas de tratamiento que fue el período durante el cual todos los pacientes estuvieron aleatorizados, a ciegas, en sus grupos originales.
La hipótesis del estudio fue de obtener al menos 30% de ventaja en los grupos tratados con respecto al placebo en cuanto a la proporción de individuos con respuesta objetiva en ese momento. Como variables secundarias se tomaron en cuenta la existencia de respuesta de granulación completa a las 8 semanas, el tiempo hasta la respuesta completa, el cierre de la lesión durante el seguimiento hasta 12 meses, el tiempo hasta el cierre, ocurrencia de recidivas y la necesidad de amputación. Se evaluó la seguridad del tratamiento mediante el monitoreo de eventos adversos y las variables de laboratorio. Todos los análisis se hicieron según el principio de “intención de tratar”.
Se incluyeron 149 pacientes, distribuidos aleatoriamente 53 en el grupo 1, 48 en el grupo 2 y 48 en el grupo placebo. Los grupos fueron equivalentes en cuanto a las variables demográficas y de base analizadas. En ambos grupos de dosis se cumplió la hipótesis del estudio de más del 30% de ventaja sobre el placebo en cuanto a la proporción de pacientes con más de 50% de su lesión cubierta por tejido de granulación. Estas proporciones fueron 44/53 (83%) para el grupo 1, 34/48 (71%) para el grupo 2 y 19/48 (40%) para el grupo control. Las diferencias (con su intervalo de confianza al 95%) con respecto al placebo fueron 44% (24,3; 62,6) para la dosis de 75 µg y 31% (10,3; 52,2) para la de 25 µg. La superioridad, en términos relativos de (OR) fue 7,5 (2,9; 18,9) y 3,7 (1,6; 8,7) para la dosis mayor y menor, respectivamente. A las 8 semanas la proporción de pacientes con respuesta de granulación completa fue significativamente superior con la dosis de 75 µg (46/53; 87%) con relación al placebo (28/48; 58%) (IC 95% para la diferencia: 9,8%; 47,1%).
En el grupo de 25 µg la proporción de respuesta completa (34/48; 71%) no alcanzó diferencia significativa con relación al placebo (IC 95% para la diferencia: 8,6%; 33,6%). El beneficio del tratamiento fue más evidente en los casos de origen neuro-infeccioso que en los que tenían componente isquémico. El tiempo hasta la respuesta completa fue 3 semanas en ambos grupos que recibieron EGF y 5 semanas en el grupo placebo. Esta diferencia fue estadísticamente significativa para ambos niveles de dosis.
En el seguimiento hasta 12 meses se evaluó el cierre completo de las úlceras. El desenlace final de los pacientes en los tres grupos se muestra en la tabla debajo. El análisis estadístico multivariado del resultado del cierre muestra que los factores que favorecieron el cierre final de las úlceras fueron el tratamiento con Heberprot P 75 µg vs. grupo control (OR: 3,6; IC 95%: 1,4 9,5), el carácter neuropático puro vs. isquémico (5,5; 2,3 – 13,5) y en menor medida el tamaño inicial menor de la úlcera (0,98; 0,96 – 0,99). Sólo ocurrieron recidivas en el grupo que recibió placebo. Aunque hubo muy pocas amputaciones para hacer análisis estadístico alguno, llama la atención que entre los pacientes neuropáticos que recibieron Heberprot P a cualquiera de las dos dosis, sólo hubo una amputación, mientras que éstas ocurrieron en el 15% de los casos con úlceras neuropáticas que recibieron placebo. Sólo hubo un fracaso a las dos semanas en el grupo que recibió Heberprot P 75 µg.
Desenlace final de los pacientes (después del seguimiento de 12 meses)

El 64,4% de los individuos de cualquier grupo presentó algún evento adverso. En este aspecto no hubo diferencias entre los grupos de dosis ni con el placebo. Los eventos muy frecuentes (>10%) fueron: dolor en el sitio de administración (30,9%); ardor en el sitio de administración (24,2%);tiriteras18,1%), más frecuente en los grupos de pacientes a los que les aplicó EGF, de forma dependiente de la dosis; infección local con un 16,1% y escalofríos (10,7%), también más frecuente en los grupos 1 y 2. En más de 3 pacientes aparecieron anemia (8,1%), fiebre (7,4%), náuseas (4,7%), vómitos (4,0%), celulitis y dolor precordial (2,7%). Además, 3 pacientes tuvieron falta de aire e infección urinaria. El resto de los eventos adversos se presentó en 2 ó 1 paciente solamente. En estos casos no es posible hacer comparaciones entre los grupos. No hubo eventos adversos asociados al producto en estudio.
Este estudio demuestra la eficacia de Heberprot P en úlceras de pie diabético avanzadas. Aunque ambos niveles de dosis cumplieron la hipótesis de eficacia para la variable principal (respuesta parcial de granulación a las dos semanas), el resultado fue ligeramente mejor en el grupo de la dosis más alta y también en algunas variables secundarias sólo la dosis alta arrojó diferencias significativas con el grupo control, por lo que se sugiere un efecto dependiente de la dosis. Esto es particularmente importante en los pacientes isquémicos, condición adversa a la granulación y la cicatrización.

Estudio farmacocinético en humano

Con el objetivo de determinar los parámetros farmacocinéticos luego de la aplicación intralesional del rhEGF se realizó un estudio aleatorizado, a doble ciegas, en dos grupos paralelos para evaluar los niveles de dosis 25 y 75 µg. En cada grupo se aleatorizaron dos pacientes para recibir placebo solamente en la primera aplicación, de modo tal que sirvieran de control para las determinaciones de EGF endógeno que pudiera producirse a partir de la inyección intralesional por sí sola, manteniéndose en el resto de las administraciones el tratamiento que correspondió según el grupo asignado. Se incluyeron 16 pacientes, 8 en cada grupo de dosis.
Los pacientes debían tener diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 ó 2, según la definición de la American Diabetes Association (ADA) y úlceras del pie diabético, neuropáticas, en los grados 1 (de 10 a 50 cm2 de área) ó 2 (de 1 a 50 cm2) según la clasificación de Wagner. Fueron tratados por la vía intralesional 3 veces por semana con Heberprot P, durante 12 semanas o hasta que el área de la úlcera fuera ≤ 1 cm2 (lo que ocurrió primero) y el seguimiento se realizó hasta las 20 semanas. El estudio farmacocinético se realizó luego de la primera administración (primer período) y de la última (segundo período). En la figura 4 se observan los perfiles farmacocinéticos obtenidos. Se detectan valores significativamente superiores de área bajo la curva (AUC2h) en la dosis de 75 µg con respecto a 25 µg (en ambos períodos) y de ambas con respecto al placebo en el primer período. Entre ambos períodos no se detectaron variaciones estadísticamente significativas lo que indica que no hay efecto acumulativo del producto durante las administraciones. Los parámetros de tiempo o de velocidad fueron similares entre las dosis. Puede apreciarse el corto tiempo de permanencia del EGF administrado (Grupos 25 µg y 75 µg). El t1/2 (30-45 minutos mayormente) llegó a ser mayor de 1 hora en muy pocos pacientes. Aunque no se puede calcular la biodisponibilidad relativa pues no hay datos de administración endovenosa de EGF en humanos, de los datos obtenidos puede inferirse que la absorción por esta vía fue pequeña, teniendo en cuenta que las dosis administradas fueron del orden de µg mientras que los niveles observados en plasma estuvieron a nivel de pg en un intervalo relativamente breve (2 horas) y sólo en 4 pacientes en el segundo período con la dosis mayor (75 µg) los niveles máximos llegaron a 1-2 ng. Figura 4: Perfiles farmacocinéticos del EGF después de la primera (izquierda) o última (derecha) inyección intralesional en pacientes con úlceras grado 1 ó 2 de Wagner.

Se midió también en la evolución de las úlceras el efecto del tratamiento con Heberprot P. los porcentajes de cierre fueron muy similares entre ambos grupos. A las 8 semanas se observó cierre en el 56,3% de los casos, 81,2% a las 12 semanas y 87,5% a las 16 y 20 semanas de manera global. La media de tiempo de cierre fue de 6 semanas en el grupo de 25 µg y de 8 semanas en el grupo tratado con 75 µg. Los eventos adversos más frecuentes fueron dolor en la zona de inyección (50,0%); ardor en la zona de inyección (43,8%); escalofríos y fiebre (37,5% cada uno); dolor en la zona de la lesión (31,3%) significativamente más frecuente con la dosis mayor (0% vs. 62,5%); edema de extremidades inferiores y cefalea transitoria occipital (25% cada uno). Hubo un caso (12,5%) de sobregranulación con la dosis de 75 µg.

Publicaciones científicas

Eventos adversos

De manera general, alrededor de la mitad de los pacientes incluidos (58,5%) en los ensayos clínicos han reportado algún evento adverso. Los más frecuentes reportados con el uso de Heberprot-P® son dolor y ardor en el sitio de aplicación, escalofríos, tiritera, infección local y fiebre. En la tabla siguiente se presenta la frecuencia acumulada de aparición de los principales eventos adversos en los diferentes ensayos clínicos realizados con Heberprot P. Estos eventos adversos más frecuentes se presentaron con las dos dosis de tratamiento y también en el grupo que recibió placebo en el estudio controlado. Sin embargo, en ese ensayo se obtuvo una relación dosis- efecto relacionada con la aparición de tiritera y escalofríos en mayor proporción con la dosis más alta (75 µg). También en el estudio fase II se reportó diferencia significativa con respecto a la aparición de dolor en el miembro inferior afectado, presentándose sólo con la dosis más alta. Ninguno de los eventos adversos calificados como graves en los estudios clínicos estuvo relacionado con el producto.

Perfil de seguridad

Los eventos adversos más frecuentes reportados con el uso de Heberprot-P® son dolor y ardor en el sitio de aplicación, escalofríos, tiritera, infección local y fiebre.

En la farmacovigilancia activa realizada del uso de Heberprot-P® en Cuba, en 926 pacientes, los eventos adversos reportados con más frecuencia han sido tiriteras (24,3%), dolor en el sitio de aplicación (24,0%), ardor local (17,8%), escalofríos (11,3%), infección local (4,4%) y fiebre (2,8%). Un aspecto importante en cuanto a la seguridad de Heberprot P a largo plazo es la posibilidad de que promueva el crecimiento de neoplasias en la zona de la lesión o en cualquier lugar del organismo. Este asunto ha sido revisado exhaustivamente en la literatura y en la información procedente de todos los estudios clínicos realizados con EGF. Se ha demostrado en experimentos clásicos que el EGF promueve pero no inicia tumorigénesis clínicamente significativa. Por otra parte, la farmacocinética del EGF administrado intralesional (disponibilidad sistémica reducida y transitoria; carencia de acumulación) y la duración relativamente corta de los tratamientos no favorece el desarrollo de tumores. Las evidencias clínicas y experimentales muestran que el EGF administrado de forma parenteral califica como terapéutica de primera línea en procesos graves que requieran citoprotección y reparación tisular y de funciones de órganos vitales. Se justifica su uso entonces en condiciones severas entre las que se encuentran las úlceras de pie diabético avanzadas, donde el balance beneficio-riesgo es muy favorable al primero.

NINGUNO DE LOS EVENTOS ADVERSOS CALIFICADOS COMO GRAVES EN LOS ESTUDIOS CLÍNICOS ESTUVO RELACIONADO CON EL PRODUCTO.